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美妥对肥胖2型糖尿病患者体重减轻及代谢的影响研究


  研究对象和方法:将患有糖尿病的肥胖病人[体重指数BMI>25kg/m2]随机分配成两组,一组人采用带有部分配方食品的低热量饮食(FD组,  n = 119),另一组采用常规低热量饮食(CD组, n = 110).。FD组患者在一日三餐中选择一餐食用一包配方食品(MicroDiet ?,240千卡/包),为期24周。两组每日摄入总热量规定相同。

  结果:FD组受试者比CD组体重减少的更多(第24周: ?3.5 vs ?1.4 kg; 两组p < 0.001).只在FD组中观察到收缩压显著下降。FD组糖化血红蛋白(HbA1c)下降的幅度比CD组更大。FD组高密度脂蛋白胆固醇增加水平显著高于CD组(第24周:+2.8 mg/dl, vs.+0.6 mg/dl; p < 0.001)。几项关于危险因素的改善率(%)/ 1%体重减轻中,FD组受试者在第16周和24周的HbA1c、第8周的甘油三酯及第24周的高密度脂蛋白胆固醇改善水平均明显高于CD组。FD组服用的磺酰脲类药物和噻唑烷二酮剂量比CD组明显降低的更多。

  结论:相比常规低热量饮食,部分采用配方食品能更有效地减轻体重,并在一定程度上改善冠心病危险因素,这是由于配方食品通过降低膳食中能量吸收来减少体重及其饮食结构。

  ©2012年亚洲大洋洲肥胖症研究协会。爱斯唯尔出版,版权所有。

  导言

  肥胖,尤其是内脏脂肪型肥胖,会引起人体多个冠心病危险因素聚集,如高血压、胰岛素抵抗、型糖尿病和血脂异常。[1-3]。并且这些危险因素会导致心脑血管疾病[4,5]和慢性肾脏疾病的发病[6]。此外,肥胖会引起睡眠呼吸暂停综合征与脂肪肝,并且会加重膝关节疼痛和腰痛[7,8]。近年来,多个危险因素聚集被称为代谢综合征[9,10]。这一综合征的要害在于内脏脂肪堆积[3]。肥胖显然是冠心病危险因素中可改变的一个,而且众所周知,体重减轻对多种并存病的改善大有裨益 [11,12] 。

  肥胖的治疗方法包括饮食法、锻炼、药物和行为调节。然而,肥胖者一般对这些治疗方法有抵抗心理[ 13 ]。大量肥胖患者并没有在常规低热量饮食下减肥成功。有很多原因导致减重或者保持减重失败。有些人可能在选择复杂的低热量饮食菜单上遇到了困难,这涉及到很多因素,例如能量、蛋白质、维生素和矿物质。

  蛋白质保留节食疗法能够有效减轻体重。该疗法中,每千克理想体重摄入1.2-1.4克蛋白质,液体摄入没有限制,与此同时摄入维生素和矿物质补充剂[14,15]。该疗法采用配方食品可能会成功,因为配方食品中包含高蛋白、低碳水化合物、低脂肪及足量的维生素和矿物质。有几篇报告都说明了此配方食品的有效性和安全性[14—16]。但频繁观察到患者的低依从性和体重回弹。

  我们推测,从长期而来看,部分采用配方食品代替一天中的一餐将有利用肥胖糖尿病患者的治疗,尽管体重减轻程度可能比完全采用要小。切斯金(Cheskin)等人[ 17 ]表示相比标准饮食,部分控制的膳食替代饮食更有助于肥胖2型糖尿病患者有效的减轻体重并保持减轻后的体重。此外,本文探讨了高蛋白低碳水化合物饮食对减轻体重和降低风险的作用[18—20]。Layman等人[21]表示高蛋白低碳水化合物饮食对心血管疾病危险因子有积极作用,而且这些好处可能由一个更低的血糖负荷来调节。甘农和纳托尔(Gannon  and Nuttall) [22]同样表示高蛋白低碳水化合物饮食有益于2型糖尿病患者的血糖控制。另一方面,一些研究者表示能量限制、高蛋白、低脂饮食比低碳水化合物饮食能提供更多的营养和代谢好处[23,24]。因此,高蛋白低碳水化合物饮食的重要性仍存在争议,尤其在亚洲人当中。结果不一致的原因之一与长期特定的饮食相符。配方食品是一种高蛋白、低碳水化合物、低脂的饮食,很容易实施采用。

  因此,我们试图阐明一个为期24周的饮食方案对肥胖2型糖尿病患者的有效性。该方案将一天一次的配方食品与一天两次常规低热量饮食结合。部分配方食品组的体重和内脏脂肪的减少,以及相关代谢变量的改善与仅采用常规低热量饮食法进行了比较。同时也研究了脂联素[25,26]和脂蛋白脂酶[27,28]的变化,两者被认作是测量胰岛素敏感性的标记物。此外,两组每1%体重减轻代谢变量的改善率也作了比较。

  对象和方法

  研究对象

  11家日本医院参与了此次研究。2型糖尿病患者(HbA1c(JDS) ≥ 6.0%):该标准按照日本糖尿病协会(JDS)标准。通常,日本糖尿病协会的HbA1c(JDS)比国际标准值(NGSP)低0.4%,采用的体重指数(BMI)大于25 kg/m2。具有以下任何一种情况的对象排除在外:蛋白尿含量高;恶性肿瘤;肝炎病史,心血管,呼吸系统或胃肠道疾病;难以控制的高血压;怀孕或母乳喂养。总共有240位(年龄20-69岁)患者参与了本次研究。BMI平均值为30.4 kg/m2。参与研究之前,大部分病人都有六个月以上的就诊史,并且采取了常规饮食疗法(25—30 千卡/千克/天),但是超重和血糖代谢紊乱没有得到明显的改善。他们随机分配成两组:一组为常规饮食组(CD;n=120人);一组为配方食品组(FD;n=120人)。其中,11位患者在研究过程中退出;10位来自常规饮食组,1位来自配方食品组。两组的对象特征在基线上(表1)没有明显区别。

  类药物停用。噻唑烷二酮类药物根据血糖和HbA1c的水平相应改变。空腹血糖低于90 mg/dl的受试者(FD组12位,CD组6位)停用磺酰脲类药物或减少使用,以避免低血糖的发生。使用降压和/或降脂药物的受试者要求保持使用同量的药物和剂量参与整个研究。

  本研究获得了各医院伦理委员会的批准。参与研究之前,得到了所有受试者的知情同意。我们声明所有研究都是在符合赫尔辛基宣言下进行的,研究过程都是在受试者充分理解和签署书面同意书后才执行。

  研究设计

  受试者被随机分配到两组等热量饮食干预组;20千卡/千克乘以标准体重(千克),为期24周。标准体重相当于BMI体重指数为22 kg/m2。

  常规饮食由日本典型的低热量餐组成,一日三次。配方食品包含早上一份MicroDiet? (240 千卡/餐),中午和晚上为日本典型低热量餐。MicroDiet?由SUNNYHEALTH公司(日本东京)提供,其营养成分见表2。蛋白质由蛋清、酪蛋白和大豆蛋白组成。一份Microdiet?溶解在450毫升冷水中饮用。

  正如前文所说两组规定摄入的总热量相等。CD组蛋白质:脂肪:碳水化合物的比例为15:25:60,FD组为18:30:52。

  所有患者一周四次去诊所就诊。每次营养师和/或护士对患者进行改善生活方式的指导。每位患者记食物日记,能量摄入由营养师计算。

  采用ELISA测试盒(日本东京第一化学药品株式会社)测定血清脂联素和脂蛋白脂酶含量。用免疫法测定免疫反应性胰岛素。使用计算机断层扫描与脐带等齐的腹部内脏和皮下脂肪面积[1].其他化学分析在综合中心实验室进行。

  一名专业营养师使用计算机化的数据库对饮食组成进行评估,该数据库基于每两周连续3天的半定量食物记录的分析。

  在干预期,之前的用药量基本没有改变,除非体重减轻到一定程度后血压水平明显得到了改善或担心低血糖发作。如果血糖控制得到改善(HbA1c (JSD) < 6.0%),磺酰脲类药物的剂量几乎要减少一半。 此外,如果出现低血压发作或低密度脂蛋白胆固醇降到足够低(低密度脂蛋白胆固醇< 80毫克/升)的情况,相关影响药物需要撤回。

  统计分析

  使用原始未调整的平均数分析饮食组成数据。对各时间点的饮食摄入量的组间差异进行方差分析(ANOVA)。

  结果

  体重和内脏脂肪结果

  CD组110人、FD组119人完成了研究,他们的数据得到分析。退出的主要原因是病人觉得不便。病人的基线数据见表1。平均体重指数(BMI)分别为CD组30 kg/m2 、FD组30.8 kg/m2,两组无显著差异。两组的年龄、男女比例、血压、HbA1c、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和甘油三脂也没有显著差异。

  两组受试者(如图1A)体重都从第4周开始下降,相对于基线的显著下降量一直维持到第24周。但是CD组的体重在第12周就开始变平,而FD组仍逐步下降到第24周。FD组相对于基线的体重减轻平均值比CD组下降的更多(表3.1) (第8周: ?2.9 vs ?0.7 kg; 第 16周: ?3.3 vs ?1.4 kg; 第 24周: week 24: ?3.5    vs ?1.4 kg; 所有 p < 0.001). BMI体重指数呈相同的下降趋势趋势。

  FD组内脏脂肪面积显著下降(p < 0.01),但是CD组没有(见表3.1)。 同样,FD组皮下脂肪面积明显著下降(p < 0.01),CD组没有。相比CD组,FD组的内脏脂肪和皮下脂肪明显减少的多(p分别为0.001 和0.049)。

  血压结果

  FD组的收缩压从第4周到第24周都显著下降,但CD组只在第20周有这一趋势(图1B)。FD组的舒张压从第4周到第20周都显著下降,CD组未观察到明显下降趋势(图1C)。比较两组下降幅度,FD组在第8、16和24周(p值分别为p = 0.009, 0.015 and 0.0256)时的收缩压明显比CD组下降的多很多。

 

  图1  (A)配方食品组和常规饮食组的体重减少百分比。(B) 和 (C) 配方食品组和常规饮食组的血压变化比较。(B) 收缩压变化 和 (C) 舒张压变化. 数值为平均值± 标准差。相比基线, *p < 0.05 and **p < 0.005。缩写: FD, 配方食品组; CD, 常规饮食组。

  葡萄糖, 糖化血红蛋白(HbA1c) 和 胰岛素

  两组空腹血糖都从第4周开始下降,FD组显著下降量维持到第20周,而CD组维持到第12周(图2A)。 FD组在第12、16和20周下降的明显比CD组要多,但并没有达到统计学意义(表 3.1)。

  CD组HbA1c从第4周持续下降到第12周,然后从第16周到第24周逐渐回升。FD组HbA1c从第4周持续下降到第16周,达到最低值后保持稳定。FD组在第8、16和24周(p = 0.024,0.016, 和0.002)的下降程度明显比CD组大(表 3.1)。

  FD组胰岛素只在第24周显著下降,CD组则都没有下降 (图 2C).。FD组在第8、16和24周的下降量比CD组大,但不显著(表 3.1)。

  FD组在第8、12、20和24周稳态模型评价(HOMA)指数明显比基线低,CD组则没有发生改变(图 2D)。FD组在第8和20周的HOMA指数下降的比CD组多,但不显著。

  血脂结果

  两组低密度脂蛋白胆固醇均从第四周开始下降,下降趋势一直保持到第16周。随后,两组低密度脂蛋白胆固醇从第20周逐渐回升(数据没有显示)。FD 组和CD组低密度脂蛋白胆固醇下降相差不大 (表 3.2)。

  FD组甘油三酯从第4周显著下降,这一趋势保持到第24周。CD组甘油三酯在第4周也显著下降,但是随后回升 (数据未显示)。 在第16和24周(p = 0.037 和 0.025),FD组甘油三酯变化与CD组显著不同(表3.2)。

  图2 配方食品组和常规饮食组的葡糖代谢参数变化比较 (A) 空腹血糖变化, (B) HbA1c变化,(C) 胰岛素水平变化 和 (D) HOMA指数变化。 数值表示为 平均数 ± 标准差。与基线相比,*p < 0.05 and **p < 0.005。缩写: FD, 配方食品组; CD, 常规饮食组。

  最初两组高密度脂蛋白胆固醇都呈下降趋势,FD组保持显著低于基线值到第12周,CD组到第20周。FD组高密度脂蛋白胆从16周开始回升,在第24周达到一个高值(数据未显示)。在第24周,FD组高密度脂蛋白胆固醇变化(增加)与CD组(减少) 大不相同 (表 3.2)。两组非高密度脂蛋白胆固醇都从第4周下降,24周里都一直保持稳定的低水平值(数据未显示)两组非高密度脂蛋白胆固醇在第8、16和24周的下降情况没有显著差异 (表 3.2)。

  瘦素,脂联素和脂蛋白脂酶的变化

  FD组瘦素从第4周下降到第12周,然后分别在第20周和第24周上升。 CD组瘦素没有下降 ,但从第16周上升到第24周(图6)。 FD组 在第8、16和第24周瘦素变化 (下降) 与 CD 组变化(增加)大不相同(表 3.2)。

  两组脂联素均逐步上升 (图 6)。 第16周后, FD组脂联素增加的比CD组更多,但两组的差异不显著。

  两组脂蛋白脂酶含量从第八周明显逐步上升 (见图6)。第1 6周后, FD组脂蛋白脂酶含量增加的比CD组更多,但不显著(表 3.2) 。

  CD组和FD组每减少1%体重的冠心病危险因素改善率(%)比较(表 4)

  冠状动脉危险因素改善率由危险指标测量的变化百分比/体重减少的百分比计算得出,并与第8、16和24周两组每项基线危险因素进行比较。被选取为本分析的受试者各危险因素值大于以下数值: 内脏脂肪面积 > 100 m2, 收缩压 >140 mmHg, 舒张压 > 100 mmHg, HbA1c > 7.0%, 非高密度脂蛋白胆固醇   > 160 mmHg, 甘油三酯> 150 mg/dl, 高密度脂蛋白胆固醇 < 50 mg/dl。

  表4显示冠心病危险改善率 (%)与体重减少(%)的关系 (危险改善率/-BW)。 以上危险因素值下降(高密度脂蛋白胆固醇除外),对改善率有积极影响。

  表3.1 体重和冠心病危险因素变化

  FD组第24周内脏脂肪面积改善率/ -BW 明显比 CD组高 (2.37 vs 1.34%, p = 0.029)。FD组第16和24周HbA1c 改善率/-BW 明显比CD组高 (16周: 2.74 vs 1.63%, p = 0.030; 24周: 2.2 vs 1.10%, p = 0.032)。

  在脂质组成成分中(表 4), FD组和CD组在第8、16和24周的非高密度胆固醇改善率 /-BW 没有明显差异。 F D组第8周甘油三酯 改善率/-BW比CD组要高很多。FD组第24周高密度脂蛋白胆固醇改善率/-BW 比CD组高。

  第16周饮食成分分析

  表5显示 一家医院里44位受试者(FD组22人, CD组22人)的食物记录分析。FD组平均总热量摄入明显比CD组低(1574 vs 1386 千卡/天, p = 0.037)。FD组平均总蛋白质摄入比CD组高  (73.4  vs 62.3 g, p = 0.019)。两组脂肪摄入量相差不大(53.1 vs  48.5,  p = 0.23)。 FD组碳水化合物 摄入比CD组低很多  (164  vs  212 g, p = 0.032)。FD组平均蛋白质:脂肪:碳水化合物比 (PFC 比) 为21 ± 3.2:31 ± 6.4:47 ± 8.2  ,  CD组为16 ± 4.1:33 ± 4.1:54 ± 12 。

  饮食干预后的药物变化如表6所示。就胰岛素治疗而言, CD组26位受试者中有9位胰岛素剂量减少,FD组20位中有17位剂量减少。关于磺酰脲类药物, CD组51位受试者中有3位停用药物,FD组57位有20位停用(p < 0.02);CD组51位受试者中有3位减少药物用量,FD组57位有11位减少剂量 (p < 0.05)。就噻唑烷二酮类药物而言, CD组24位受试者有4位停止用药, FD组27位中12位停用 (p < 0.01)。药物变化 (表 6)

  就他汀类药物而言, CD组11位受试者4人停用,FD组13位中4人停用。

  就血管紧张素2受体阻滞剂而言,CD组12位受试者中3人停用,FD组20位受试者4人停用。就钙通道阻滞剂而言,CD组21位受试者中有2人停用,FD组21位中4人停用。

  临床实验室数据,无不良影响(表7)

  CD组和FD组的总血清蛋白量在24周里都没有发生变化。

  肝功能检查如谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)和γ-谷氨酰转肽也都没有发生改变。两组的红细胞和白细胞数量都保持不变。尿酸、血尿素氮和肌酐在两组中也均无变化。研究中两组受试者都没有观察到高于正常水平的AST或ALT。未观察到异常临床症状,更未观察到精神问题。

  讨论

  FD和CD组体重均有减轻,但在长达24周的干预期间FD组体重减少的幅度都大于CD组。内脏脂肪面积和皮下脂肪面积显著下降都只在FD组观察到(表 3.1)。

  FD和CD组的空腹血糖都有下降,但是FD组幅度更大,却不显著 (图 2A)。两组的HbA1c也都有下降 ,但FD组下降的幅度明显更大(图 2B)。就冠心病危险因子而言,只有FD

  第三个因素可能是动机。最大幅度的体重下降出现在最初的1-2个月里,由此带来的成就感有可能促使受试者继续采用配方食品进行饮食治疗。然而,无法获取精确的数据。整体来看,FD组改善的冠心病危险因子超过了CD组。这些改善可能是由FD组比CD组体重下降幅度更大引起的。不过其他可能性也应该调查。组的收缩压下降明显(图 1B 和 C)。 FD组的甘油三酯在第16周和24周下降的幅度比CD组大很多 。高密度脂蛋白胆固醇只在FD组的第24周相对于基线显著下降(表 3.2)。  .

  以下几个因素可以解释FD组为何比CD组在减轻体重方面更为有效。第一,虽然规定摄入同等热量,FD组实际摄入的热量可能比CD组少(见表5)。实际上,FD组食物记录中的卡路里要比CD组少200千卡/天。FD组受试者能量摄入量的降低需要进一步调查。这些参与者可能因有限的食物选择限制了其能量摄入,或因低碳水化合物饮食抑制了他们的食欲[29]。第二,FD和CD组之间的膳食成分差

  异可能会影响减重。FD组蛋白质分与碳水化合物的比例,及蛋白质与脂肪的比例都比CD组高。一些报告[19—22]表明,高蛋白低碳水化合物饮食能在6-12个月里减轻更多的体重,产生更为有利的代谢作用。

  比如,FD组可能通过自身提高了代谢参数。为验证该假设,我们计算了高风险受试者代谢参数每减少1%体重的改善率。

  如表4所示,FD组的内脏脂肪面积、收缩压和舒张压、HbA1c、非高密度脂蛋白-胆固醇,甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇改善率都比CD组高,而且大多参数(第16周和24周的HbA1c,第8周的甘油三酯和第24周的高密度脂蛋白胆固醇)都是显著性改善。考虑到干预期FD组比CD组在胰岛素、磺酰脲类药物和噻唑烷二酮的剂量减少幅度显著,这些数据可能表明配方食品本身对代谢参数有一定的改善作用。一个可能的解释是配方食品和常规饮食之间蛋白质、脂肪和碳水化合物存在成分差异。配方食品蛋白质高,碳水化合物低。 配方食品的作用可能与高蛋白低碳水化合物饮食的研究成果一致[22,30,31]。

  此外,就血压改善而言,钠盐限制可能与此有关,因为每份配方食品中只含有320毫克的钠盐。 当一份配方食品代替常规饮食时,2-3克的钠盐就可能受到限制。

  有报告称饮食引起的体重减轻会导致血浆瘦素浓度降低[ 32 ]。在我们的研究中, FD组瘦素水平下降, 但CD 组没有(见表 3.2)。 CD组瘦素在第24周上升的原因还不清楚,但第12周增加的少量体重可能与此有关。 脂联素 [25,26] 和脂蛋白脂酶[27,28]被看作是胰岛素敏感性标记物。 两个标记物含量在两组饮食治疗中都得到提升 (表 3.2)。

  虽然FD组看上去更高,但两个标记物在两组中的改善程度相差不大。 FD组的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)也比CD组看上去更好(表 3.1),但不显著。配方食品对这些标记物的作用似乎也没有太高于常规饮食。表4中配方食品对心血管危险因子的影响可能主要是因为其自身能量摄入限制。

  需要进一步研究来阐明配方食品改善冠心病危险因素的不确切机理。

  局限:本研究具有一定的局限性。

  FD组磺酰脲类药物和噻唑烷二酮剂量的减少或停药人数比CD组多(表6)。因此,FD组真正的代谢参数变化应该比目前研究获得的数据更为理想。不过仍需进一步的研究来证实这个猜想。

  干预期间的饮食成分分析使用的数据是一家机构特定时期的食物记录。

  研究期间,我们未发现配方食品引起严重不良影响,但我们的数据无法提供关于它的长期影响或偶然产生的严重不良影响。

  本项研究的时长为24周。但这种方法的真正影响应根据随后几年的临床事件进行评估。在此研究的基础上,这样的长期研究可能有必要。

  结论

  一天一次采用配方食品MicroDiet?与低热量饮食结合比常规低热量饮食更有利于体重减轻。此外,每单位体重减少的代谢参数改善率看上去优于常规日本低热量饮食;磺酰脲类和噻唑烷二酮类药物剂量的减少或停用也是在配方食品中效果更好。这些结果表明,采用一天一次配方食品的低热量饮食治疗对肥胖糖尿病患者的体重控制和代谢参数改善有效。

  致谢

  此次研究由日本非盈利性组织体重控制协会支持。研究设计、研究报道及发稿出版的决定均与资金提供方无关。MicroDiet?由SUNNYHEALTH公司(日本东京Sunny Health Co. Ltd)友情提供。

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